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丁苯酞靶向小分子代谢：空间代谢组学新证据

　宣布时间：2025-02-18| 作者：石药集团

克日，，，，，，，，北京大学第一医院黄一宁/金海强/邓健文/王早霞教授团队的最新研究效果《Spatial metabolic analysis of the regulatory effects of DL-3-n-butylphthalide in a cerebral ischemia-reperfusion mouse model》揭晓于《Neurotherapeutics》杂志上（IF=5.6），，，，，，，，博士生卢宇轩为第一作者。。。。。。。。本研究旨在使用空间代谢组学剖析NBP在脑缺血再灌注历程中引起的代谢转变。。。。。。。。研究效果显示NBP可以通过调理柠檬酸循环、丙酮酸代谢、自噬和不饱和脂肪酸生物合成的途径，，，，，，，，显著镌汰脑缺血面积并改善神经功效。。。。。。。。进一步的研究证实，，，，，，，，NBP可显著改善线粒体形态、自噬和铁殒命等相关指标。。。。。。。。这些发明为剖析NBP在治疗脑缺血再灌注损伤中的作用机制提供了更多的依据。。。。。。。。

研究配景
卒中是全球最常见的殒命和残疾缘故原由之一，，，，，，，，其中缺血性卒中（IS）占87%，，，，，，，，对患者造成重大损害。。。。。。。。现在急性期IS的治疗主要包括机械取栓、溶栓和抗血栓治疗，，，，，，，，主要着重于血栓扫除和血管再通。。。。。。。。越来越多的研究批注，，，，，，，，缺血再灌注损伤在IS的希望和预后中起着主要作用，，，，，，，，这批注神经�；；；；；；；；ぶ瘟瓶赡苁且恢钟性毒暗闹瘟埔�。。。。。。。。因此，，，，，，，，更多的研究正致力于开发旨在镌汰缺血再灌注损伤的脑卒中�；；；；；；；；ち品�。。。。。。。。

DL-3-正丁基苯酞（NBP）是一种从芹菜籽中提取的有用因素，，，，，，，，已被证实在治疗IS方面具有优异的临床疗效和清静性。。。。。。。。前期研究批注，，，，，，，，NBP在脑缺血再灌注历程中改善了线粒体功效。。。。。。。。其他研究也阐释其潜在机制包括镌汰神经血管炎症、增进血管天生、抑制凋亡和自噬。。。。。。。。然而，，，，，，，，NBP关于脑缺血再灌注损伤中小分子代谢物空间漫衍影响的系统研究尚未几见。。。。。。。。

现在，，，，，，，，脑组织代谢物的剖析手艺包括液相色谱-质谱法（LC-MS）和气相色谱-质谱联用法（GC-MS）。。。。。。。。然而，，，，，，，，这些手艺在反应代谢物的空间信息方面缺乏特异性，，，，，，，，而这种特异性关于准确明确重大的心理和病理历程至关主要。。。。。。。。浚浚�？？？？占浯蛔檠В⊿M）因其提供三维组学数据的能力而受到了普遍的关注。。。。。。。。经由相关手艺的多次迭代，，，，，，，，开发了新一代气流辅助解吸电喷雾电离质谱成像（AFADESI-MSI）。。。。。。。。因其不需要基质辅助或高真空情形，，，，，，，，从而提供了更好的迅速度和检测规模，，，，，，，，现在已用于药物的作用机制研究。。。。。。。。

本研究旨在使用AFADESI-MSI研究NBP对小分子代谢物空间转变的影响，，，，，，，，以展望其对缺血再灌注损伤的潜在�；；；；；；；；せ�。。。。。。。。

研究要领
体内实验中，，，，，，，，通过闭塞大脑中动脉1小时后再灌注，，，，，，，，构建小鼠脑缺血再灌注模子。。。。。。。。再灌注的同时静脉注射NBP或心理盐水，，，，，，，，24小时后评估包括神经系统评分和代谢物改变在内的药效指标。。。。。。。。体外实验中，，，，，，，，运用HT22小鼠神经元细胞系构建缺氧复氧细胞模子评估NBP的疗效，，，，，，，，详细如图1所示。。。。。。。。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 图1. 实验流程图

研究效果

（一）NBP对缺血再灌注历程中的神经功效具有�；；；；；；；；ぷ饔�
TTC染色显示，，，，，，，，与心理盐水（NS）组相比，，，，，，，，NBP治疗组的梗死面积显著镌汰（图2a和b）。。。。。。。。别的，，，，，，，，NBP组也体现出较轻的神经功效缺损症状（图2c）。。。。。。。。这些效果批注，，，，，，，，NBP对脑缺血再灌注损伤模子的神经功效具有优异的�；；；；；；；；ぷ饔�。。。。。。。。

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图2. NBP对梗死面积和神经功效缺损症状的影响

（二）使用AFADESI-MSI判断NBP神经�；；；；；；；；ぷ饔玫那痹诨�
运用空间代谢组学（SM）研究NBP对代谢物谱的影响。。。。。。。。主因素剖析（PCA）展现了两组之间差别的代谢物模式（图3a和b），，，，，，，，正交偏最小二乘法判别剖析（OPLS-DA）显示了聚类和分组差别（图3c和d）。。。。。。。。置换测试通过7倍交织验证和200个响应来评估模子的质量，，，，，，，，批注两组效果没有过拟合（图3e和f）。。。。。。。。在负电离模式下判断出481种代谢物，，，，，，，，在正电离模式下判别出295种代谢物。。。。。。。。在负离子模式下，，，，，，，，有18种上调的代谢物和42种下调的代谢物，，，，，，，，在正离子模式下有13种上调的代谢产品和24种下调的代谢产品（图3g和h）。。。。。。。。随后的分类和通路富集剖析展现了NBP影响的要害代谢通路（图3i和j）。。。。。。。。

图3. AFADESI-MSI判断NBP神经�；；；；；；；；ぷ饔玫那痹诨�

（三）NBP改善能量供应并镌汰乳酸积累
大脑极易爆发局部缺血，，，，，，，，只管只占其体重的2%，，，，，，，，但消耗了人体约20-25%的氧气和葡萄糖。。。。。。。。不中止的能量供应对脑组织功效至关主要，，，，，，，，外源性（如氧气和葡萄糖）或内源性（如线粒体功效障碍）因素造成的中止均可能导致不可逆的损伤。。。。。。。。KEGG通路富集剖析批注，，，，，，，，NBP上调了与丙酮酸代谢和柠檬酸循环相关的通路，，，，，，，，这两者都是能量供应所必需的（图3i）。。。。。。。。图4a显示了详细的能量供应机制的示意图。。。。。。。。NBP组能量相关代谢物的水平，，，，，，，，包括磷酸烯醇丙酮酸、丙酮酸和琥珀酸，，，，，，，，显著上调，，，，，，，，而乳酸水平显著下调（图4b-f）。。。。。。。。这些发明批注NBP组的线粒体有氧呼吸能量供应系统显著增强。。。。。。。。别的，，，，，，，，丙酮酸与L-乳酸比例的增添（图4g）同样批注NBP组的线粒体功效增强，，，，，，，，综上效果显示线粒体是NBP的潜在靶点。。。。。。。。

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图4. NBP增强能量供应和镌汰乳酸积累

（四）NBP改善线粒体形态
空间代谢组学的效果批注线粒体可能是NBP的靶点。。。。。。。。为了进一步验证这一假设，，，，，，，，研究职员剖析了线粒体的形态转变，，，，，，，，包括线粒体嵴数、基质密度和肿胀。。。。。。。。从形态学的角度来看，，，，，，，，每个线粒体的嵴数目增添和基质密度增添批注线粒体功效状态获得改善。。。。。。。。线粒体嵴、基质密度和肿胀的分类如图5a所示。。。。。。。。剖析效果显示，，，，，，，，NBP关于线粒体嵴、基质密度和肿胀体现出差别水平的改善作用（图5b, c和d）。。。。。。。。

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图5. NBP改善线粒体形态

（五）NBP抑制自噬
自噬是一种细胞机制，，，，，，，，可以隔离受损/老化的细胞器、多余的卵白质和细胞因素，，，，，，，，因其在多种疾病中的潜在致病作用而受到普遍关注。。。。。。。。有研究批注磷脂酰乙醇胺（PE）是自噬的要害调理因子。。。。。。。。在该研究中，，，，，，，，代谢物剖析显示了自噬途径的显著下调，，，，，，，，如PE水平降低所示（图3j和6a），，，，，，，，并通过定量剖析验证了这些发明（图6b和c），，，，，，，，批注抑制自噬可能是NBP的作用机制之一。。。。。。。。在缺氧复氧细胞模子中，，，，，，，，NBP组细胞的LC3表达降低，，，，，，，，p62表达升高，，，，，，，，批注NBP关于细胞自噬具有潜在的抑制作用（图6d和e）。。。。。。。。别的，，，，，，，，透射电子显微镜（TEM）的效果也显示了NBP处置惩罚后的神经元细胞中的自噬体的镌汰（图6f和g）。。。。。。。。综上所述，，，，，，，，这些效果批注NBP可能通过抑制细胞自噬施展神经�；；；；；；；；ぷ饔�。。。。。。。。

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图6. NBP对自噬的抑制作用

（六）NBP镌汰不饱和脂肪酸的生物合成
脂质代谢在维持正常细胞功效方面至关主要，，，，，，，，有研究批注，，，，，，，，多不饱和脂肪酸（PUFA）加入调理铁殒命，，，，，，，，铁殒命是一种加入缺血再灌注损伤的细胞殒命方法。。。。。。。。研究效果显示，，，，，，，，NBP可以抑制不饱和脂肪酸的生物合成途径（图3j），，，，，，，，通过定量剖析也证实了NBP加入到PUFA的生物合成途径中（图7a-g），，，，，，，，批注铁殒命可能是NBP改善神经功效的潜在机制之一。。。。。。。。别的，，，，，，，，ROS作为铁殒命的主要指标，，，，，，，，在细胞模子中，，，，，，，，NBP也体现出降低ROS（图7h和i）和脂质ROS（图7j和k）的作用。。。。。。。。综上效果批注，，，，，，，，NBP可能通过抑制不饱和脂肪酸的生物合成来抑制铁殒命，，，，，，，，从而施展神经�；；；；；；；；ぷ饔�。。。。。。。。

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图7. NBP抑制不饱和脂肪酸生物合成

（七）NBP改善脑缺血再灌注损伤的机制图
NBP通过调理小分子代谢途径施展对MCAO小鼠脑缺血再灌注损伤的治疗作用。。。。。。。。潜在的作用机制包括增强能量供应、镌汰乳酸积累、抑制自噬和改善不饱和脂肪酸的生物合成，，，，，，，，如图8所示。。。。。。。。

图8. NBP改善脑缺血再灌注损伤的机制图

研究结论
本研究批注，，，，，，，，NBP通过改善能量供应、镌汰乳酸积累、减轻自噬和抑制多不饱和脂肪酸（PUFA）生物合成施展神经�；；；；；；；；さ淖饔�。。。。。。。。别的，，，，，，，，NBP关于线粒体形态和铁殒命的相关指标均具有改善作用。。。。。。。。这些发明为NBP治疗脑缺血再灌注损伤后小分子代谢物改变的准确空间漫衍提供了新的看法。。。。。。。。

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